Hướng dẫn cho ngành công nghiệp: Khuyến nghị về việc nộp dữ liệu hóa học và công nghệ cho đơn xin phụ gia thực phẩm trực tiếp

Giới thiệu

Tài liệu này mô tả các loại dữ liệu hóa học và công nghệ mà Văn phòng An toàn Phụ gia Thực phẩm (OFAS) của FDA thuộc Trung tâm An toàn Thực phẩm và Dinh dưỡng Ứng dụng (CFSAN) coi là cần thiết để đánh giá các đơn thỉnh cầu xin ban hành quy định về việc sử dụng an toàn các chất phụ gia thực phẩm trực tiếp.

Theo quy định của Đạo luật Thực phẩm, Dược phẩm và Mỹ phẩm Liên bang (Đạo luật) và Tiêu đề 21, Bộ luật Quy định Liên bang [21 CFR] 170.3 (h)(i) , phụ gia thực phẩm phải được chứng minh là an toàn (tức là có mức độ chắc chắn hợp lý là không gây hại) trong các điều kiện sử dụng dự kiến ​​trước khi có thể cố ý thêm chúng vào thực phẩm. Phụ gia thực phẩm hiện được phân loại thành phụ gia trực tiếp, phụ gia trực tiếp thứ cấp,² chất phụ gia gián tiếp,³ và các nguồn bức xạ ion hóa.⁴  Mục 201(s) của Đạo luật miễn trừ việc sử dụng một chất được công nhận chung là an toàn (GRAS)⁵ từ định nghĩa về phụ gia thực phẩm. CFR có các quy định đối với các thành phần thực phẩm được liệt kê hoặc xác nhận là GRAS. Tài liệu này hướng dẫn nộp đơn xin phụ gia thực phẩm trực tiếp (tức là chất được thêm trực tiếp vào thực phẩm, như được mã hóa trong 21 CFR Phần 172). Phụ gia màu, như được mã hóa trong 21 CFR Phần 73 và 74, không được thảo luận trong tài liệu này.⁶

Tài liệu này là bản sửa đổi và thay thế cho hướng dẫn có tiêu đề " Hóa học và dữ liệu công nghệ cho đơn xin phụ gia thực phẩm trực tiếp" ban hành tháng 3 năm 2006. 

Hướng dẫn này nhằm giải quyết nhu cầu của hầu hết các đơn thỉnh cầu, nhưng một số khuyến nghị có thể không áp dụng được trong mọi trường hợp. Nếu một khuyến nghị dường như không áp dụng được cho chất phụ gia và cách sử dụng được thỉnh cầu, người thỉnh cầu nên giải thích ngắn gọn lý do tại sao dữ liệu được khuyến nghị ở đây không cần thiết để đánh giá tính an toàn hoặc ban hành quy định cho yêu cầu được thỉnh cầu.

Các tài liệu hướng dẫn của FDA, bao gồm cả hướng dẫn này, không thiết lập trách nhiệm có thể thực thi theo luật định. Thay vào đó, các hướng dẫn mô tả suy nghĩ hiện tại của Cơ quan về một chủ đề và chỉ nên được xem là khuyến nghị, trừ khi có trích dẫn các yêu cầu theo quy định hoặc luật định cụ thể. Việc sử dụng từ " nên" trong hướng dẫn của Cơ quan có nghĩa là có điều gì đó được đề xuất hoặc khuyến nghị, nhưng không nhất thiết là bắt buộc. 

Thẩm quyền: Yêu cầu theo luật định và quy định

Mục 409(b)(2) của Đạo luật mô tả các yêu cầu theo luật định đối với đơn thỉnh cầu về phụ gia thực phẩm. Tóm lại, những yêu cầu này bao gồm năm lĩnh vực thông tin chung:

• Bản chất của chất phụ gia.
• Đề xuất sử dụng chất phụ gia.
• Hiệu quả kỹ thuật mong muốn của chất phụ gia.
• Một phương pháp phân tích phụ gia trong thực phẩm.
• Báo cáo đầy đủ về tất cả các cuộc điều tra an toàn liên quan đến chất phụ gia. 

Ngoài ra, người nộp đơn phải cung cấp, theo yêu cầu, mô tả đầy đủ về các phương pháp, cơ sở và biện pháp kiểm soát được sử dụng trong hoặc để sản xuất chất phụ gia [Mục 409(b)(3)] và/hoặc các mẫu chất phụ gia và thực phẩm mà chất phụ gia sẽ được sử dụng [Mục 409(b)(4)].

21 CFR 171.1(c) mô tả chi tiết hơn các yêu cầu về dữ liệu đối với đơn xin phụ gia thực phẩm, bao gồm năm lĩnh vực thông tin cơ bản và dữ liệu khoa học được nêu ở trên, cũng như các thông tin hành chính khác, đánh giá môi trường và mẫu nhãn đề xuất. Tài liệu hướng dẫn này chỉ giải quyết các vấn đề liên quan đến hóa học.

Như được mô tả trong 21 CFR 171.1(h) , một số dữ liệu và thông tin có trong đơn kiến ​​nghị về phụ gia thực phẩm có thể được công bố công khai, trong khi một số dữ liệu khác thì không. Các câu hỏi liên quan đến vấn đề này nên được chuyển đến OFAS.⁷

Khuyến nghị cho việc chuẩn bị đơn thỉnh cầu

Bản sắc

Cần cung cấp thông tin cho phép nhận dạng và mô tả rõ ràng về phụ gia thực phẩm. Các mục đó bao gồm:

• Tên hóa học chính thức. Tên tóm tắt hóa học hoặc tên IUPAC của chất phụ gia được chấp nhận.
• Tên thông thường, từ đồng nghĩa hoặc tên thương mại.
• Số đăng ký của Dịch vụ tóm tắt hóa chất (CAS). Việc cung cấp Số đăng ký CAS cho phụ gia thực phẩm được yêu cầu và cho tạp chất trong và các sản phẩm phân hủy của phụ gia được yêu cầu có thể giúp OFAS xác định thêm các hóa chất dự định thêm vào thực phẩm. Điều này tạo điều kiện thuận lợi cho việc xác định mức độ tiếp xúc và tính an toàn của các hóa chất khác nhau có trong thực phẩm do việc sử dụng phụ gia thực phẩm. Có thể nhận được Số đăng ký CAS cho các hợp chất mới và hỗ trợ về danh pháp bằng cách viết thư cho Dịch vụ khách hàng CAS, Dịch vụ tóm tắt hóa chất, PO Box 3012, Columbus, OH, 43210-0012.
• Công thức thực nghiệm và cấu trúc, và khối lượng phân tử hoặc công thức.
• Thành phần của phụ gia thực phẩm. Đối với hỗn hợp, hãy xác định càng nhiều thành phần càng tốt để xác định hợp lý thành phần của hỗn hợp. Ngoài ra, cần cung cấp thông tin về thành phần hóa học và danh tính của từng thành phần trong hỗn hợp và cân bằng vật liệu.
• Đối với phụ gia thực phẩm có nguồn gốc tự nhiên, thông tin về nguồn gốc (ví dụ: tên hệ thống, chi, loài, tính biến đổi dựa trên khí hậu hoặc các yếu tố địa lý khác).
• Thông tin đặc trưng hơn nữa, chẳng hạn như dữ liệu về các tính chất hóa học và vật lý của phụ gia thực phẩm (ví dụ: điểm nóng chảy, điểm sôi, trọng lượng riêng, chiết suất, độ quay quang học, độ pH, độ hòa tan và khả năng phản ứng) và dữ liệu sắc ký, quang phổ hoặc quang phổ (ví dụ: phổ từ cộng hưởng từ hạt nhân, hồng ngoại, hấp thụ điện tử hoặc phổ khối) có thể được sử dụng làm "dấu vân tay" để nhận dạng nên được nộp. Nếu kích thước hạt là quan trọng để phụ gia đạt được hiệu quả kỹ thuật mong muốn, chẳng hạn như phụ gia được sản xuất hoặc xử lý bằng các kỹ thuật hoặc công cụ điều chỉnh kích thước hạt và có thể chứa các hạt đã thay đổi được hình thành dưới dạng sản phẩm phụ của quá trình sản xuất, dữ liệu về kích thước (trung bình và phân phối), hình dạng, diện tích bề mặt (trung bình và phân phối), điện tích bề mặt (thế zeta) và hình thái của các hạt, cũng như bất kỳ tính chất nào khác phụ thuộc vào kích thước (ví dụ: kết tụ, kết tụ, phân tán) nên được đưa vào, nếu phù hợp.

Theo 21 CFR 171.1(c) A, nếu không có thông tin đó, cần phải nộp một tuyên bố nêu rõ lý do tại sao thông tin đó không có sẵn.

Quy trình sản xuất

Thông tin về phương pháp sản xuất phụ gia thực phẩm là cần thiết để xác định và mô tả cả thành phần dự định và bất kỳ tạp chất nào có thể có (ví dụ, nguyên liệu đầu vào còn sót lại, sản phẩm của phản ứng phụ và sản phẩm phân hủy của chất phản ứng hoặc phụ gia) trong phụ gia. Đối với phụ gia thực phẩm có nguồn gốc tự nhiên có thể chứa chất độc đã biết, người nộp đơn nên giải quyết khả năng của quy trình sản xuất để kiểm soát, giảm hoặc cô đặc mức độ chất độc.

Thảo luận về quy trình sản xuất phải bao gồm danh sách các thuốc thử, dung môi, chất xúc tác, chất hỗ trợ chế biến, chất hỗ trợ tinh chế, thiết bị chuyên dụng, v.v. được sử dụng, cũng như mô tả chi tiết về chính quy trình, bao gồm tất cả các điều kiện phản ứng (ví dụ: thời gian, nhiệt độ và độ pH) và các biện pháp kiểm soát sản xuất (bao gồm các bước được thực hiện để hạn chế sự hiện diện của các sản phẩm phụ của phản ứng và các tạp chất khác). Người nộp đơn cũng phải xác định bất kỳ phương pháp thay thế nào để sản xuất chất phụ gia, nếu biết, và cung cấp mô tả đầy đủ nhất có thể về phương pháp đó. Trong mọi trường hợp, việc sản xuất chất phụ gia phải phù hợp với thực hành sản xuất tốt (GMP; được thảo luận bên dưới trong Mục C). 

Các thông số kỹ thuật về danh tính và độ tinh khiết

Cần đề xuất các thông số kỹ thuật về danh tính và độ tinh khiết của phụ gia thực phẩm được yêu cầu.⁸   Nếu có thông số kỹ thuật đã công bố cho chất phụ gia thực phẩm, ví dụ như trong Bộ luật Hóa chất Thực phẩm (FCC), ^{phiên bản thứ} 6 (2008) hoặc phiên bản hiện tại,⁹ thì những thông tin này phải được trích dẫn và tham chiếu một cách thích hợp. Dữ liệu được cung cấp trong phần này của đơn xin phụ gia thực phẩm phải đại diện cho một phân tích thành phần hoàn chỉnh của phụ gia thực phẩm. Các thông số kỹ thuật được đề xuất phải bao gồm:

• Mô tả về phụ gia thực phẩm (ví dụ: dạng vật lý, mùi, màu sắc và độ hòa tan). Đối với phụ gia thực phẩm có nguồn gốc từ thiên nhiên, bản thân nguồn gốc phải được xác định rõ ràng.
• Các thử nghiệm nhận dạng phụ gia thực phẩm, bao gồm phương pháp được sử dụng hoặc tài liệu tham khảo cho phương pháp phù hợp.
• Một phép thử độ tinh khiết của chất phụ gia, bao gồm phương pháp được sử dụng hoặc tham chiếu đến phương pháp phù hợp.
• Đặc tính lý hóa của phụ gia thực phẩm (ví dụ, hàm lượng tro, độ ẩm, điểm nóng chảy, tỷ trọng, chiết suất, pH).
• Các thông số liên quan đến kích thước hạt, hình dạng và tính chất bề mặt của phụ gia thực phẩm, nếu kích thước hạt quan trọng đối với danh tính và chức năng của phụ gia.
• Giới hạn tạp chất và chất gây ô nhiễm.
• Nên đề xuất giới hạn chì. Ngoài ra, cần xem xét giới hạn asen và kim loại nặng, chẳng hạn như cadmium và thủy ngân, khi cần kiểm soát sự hiện diện của chúng.
• Cần đề xuất giới hạn đối với bất kỳ chất độc tự nhiên nào đã biết hoặc đối với chất gây ô nhiễm vi khuẩn trong hoặc trên phụ gia thực phẩm có nguồn gốc từ thiên nhiên.
• Cần đề xuất giới hạn cho chất phản ứng còn lại, sản phẩm phụ của phản ứng và dung môi còn lại.

Trước mối lo ngại liên tục về mức chì trong nguồn cung cấp thực phẩm, cần đặc biệt chú ý đến thông số kỹ thuật được đề xuất về chì. Cần xác định mức chì thực tế và đề xuất thông số kỹ thuật phù hợp. Lưu ý rằng thông số kỹ thuật được đề xuất phải thấp nhất có thể về mặt kỹ thuật, có tính đến nguồn gốc và quy trình sản xuất phụ gia thực phẩm, tính khả dụng của phương pháp phân tích phù hợp và khả năng tiếp xúc của con người với phụ gia thực phẩm.

Để chứng minh sự phù hợp với các thông số kỹ thuật được đề xuất, cần phân tích ít nhất năm lô phụ gia thực phẩm. Nếu phương pháp phân tích là một thử nghiệm tiêu chuẩn chung (ví dụ, phương pháp FCC hoặc AOAC INTERNATIONAL (AOAC)), chỉ cần cung cấp tài liệu tham khảo. Nếu phương pháp không phổ biến, nếu áp dụng phương pháp chung cho phụ gia thực phẩm mới hoặc nếu sử dụng phương pháp tiêu chuẩn đã sửa đổi, cần cung cấp mô tả chi tiết về phương pháp và dữ liệu xác nhận cho phương pháp (xem Phần F để thảo luận về các yêu cầu về dữ liệu phân tích).

Độ ổn định của phụ gia thực phẩm

Dữ liệu chứng minh tính ổn định của chất phụ gia phải được đưa vào, đặc biệt nếu chất phụ gia nhạy cảm với các điều kiện môi trường, chẳng hạn như độ ẩm, không khí hoặc nhiệt độ, hoặc nếu không thì có tính ổn định hạn chế. Thử nghiệm tính ổn định phải được tiến hành trong các điều kiện sử dụng dự kiến ​​của chất phụ gia thực phẩm trong suốt thời gian sử dụng dự kiến ​​của nó.

Mô tả về các thử nghiệm độ ổn định phải rõ ràng và đủ chi tiết để hiểu. Tất cả dữ liệu thô, bao gồm bản sao ghi chép của thiết bị, tóm tắt dữ liệu và phương pháp phân tích phải được cung cấp.

Hiệu ứng kỹ thuật dự kiến ​​và sử dụng

Phụ gia thực phẩm được sử dụng để đạt được nhiều hiệu ứng kỹ thuật khác nhau. Ví dụ, một chất phụ gia có thể được phân loại là chất kháng khuẩn, chất làm ẩm, chất tạo hương vị, chất hoạt động bề mặt, chất ổn định hoặc chất làm đặc. Các thuật ngữ này, theo định nghĩa trong 21 CFR 170.3(o) , mô tả các hiệu ứng chức năng vật lý hoặc kỹ thuật mà phụ gia thực phẩm được cố ý thêm vào thực phẩm. Lượng phụ gia không được vượt quá lượng cần thiết hợp lý để đạt được hiệu ứng kỹ thuật mong muốn trong thực phẩm [ 21 CFR 172.5(a)(1) ].

Nội dung thảo luận về mục đích sử dụng và mức độ sử dụng của chất phụ gia phải bao gồm:

• Loại thực phẩm mà phụ gia sẽ được sử dụng. Các mục đích sử dụng được yêu cầu phải càng rộng càng tốt, phù hợp với nghĩa vụ của người yêu cầu cung cấp dữ liệu chứng minh rằng tất cả các mục đích sử dụng được yêu cầu đều an toàn. Tuy nhiên, nếu người yêu cầu muốn hạn chế nghĩa vụ đó, thì các hạn chế dự định đối với các mục đích sử dụng phải được nêu rõ ràng. Ví dụ, nếu việc sử dụng phụ gia chỉ được yêu cầu cho một số loại bánh nướng nhất định (ví dụ: bánh ngọt hoặc bánh nướng) nhưng không phải cho các loại khác (như bánh mì), thì các loại bánh nướng đó phải được nêu rõ trong đơn yêu cầu.
• Mức sử dụng phụ gia trong mỗi loại thực phẩm mà phụ gia dự định sử dụng. Mức sử dụng tối đa và thông thường được thể hiện dưới dạng nồng độ (theo trọng lượng), ví dụ, tính bằng miligam trên kilôgam hoặc gam trên kilôgam phải được cung cấp.
• Một tuyên bố rõ ràng về tác dụng kỹ thuật dự kiến ​​của chất phụ gia trong thực phẩm. Nếu tác dụng kỹ thuật của chất phụ gia liên quan đến kích thước hạt, tuyên bố phải giải thích cách các đặc tính phụ thuộc vào kích thước của chất phụ gia ảnh hưởng đến chức năng (ví dụ: độ hòa tan, độ nhớt, độ ổn định, đặc tính kháng khuẩn, đặc tính chống oxy hóa).
• Số phận của chất phụ gia trong thực phẩm khi tiêu thụ, bao gồm danh tính và số lượng sản phẩm phân hủy sẽ hình thành trong quá trình bảo quản hoặc đun nóng.
• Bất kỳ khuyến nghị, gợi ý và hướng dẫn sử dụng nào, bao gồm cả mẫu nhãn.

Dữ liệu phải được nộp để chứng minh lượng phụ gia cần thiết để đạt được hiệu quả kỹ thuật mong muốn. Để chứng minh mức tối thiểu cần thiết để đạt được hiệu quả kỹ thuật mong muốn, chức năng của phụ gia thực phẩm phải được đánh giá ở nhiều mức cao hơn và thấp hơn mức sử dụng được đề xuất (ví dụ, ở mức gấp ½, 1 và 2 lần mức sử dụng dự kiến). Một số phụ gia thực phẩm có thể có mức sử dụng tự giới hạn về mặt công nghệ; nghĩa là phụ gia thực phẩm có nồng độ tối đa trong thực phẩm mà ở mức đó, thực phẩm trở nên không ngon, không hấp dẫn hoặc không phù hợp để tiêu thụ cho con người. Trong trường hợp như vậy, phải cung cấp dữ liệu chứng minh tác động của phụ gia lên thực phẩm ở nhiều mức cao hơn và thấp hơn mức tự giới hạn được đề xuất.

Độ sâu và mức độ của dữ liệu cần thiết để chứng minh hiệu ứng kỹ thuật mong muốn có thể khác nhau, tùy thuộc vào chất phụ gia. Ví dụ, dữ liệu có thể dao động từ đánh giá cảm quan đơn giản đến phân tích hóa học phức tạp. Bất kể mức độ tinh vi của phương pháp, các thí nghiệm phải được thiết kế cẩn thận, có tính đến nhu cầu kiểm soát. Đối với các chất tương đối mới hoặc hiệu ứng kỹ thuật mới lạ, các mẫu thực phẩm, có hoặc không có chất bổ sung, có thể được yêu cầu để phân tích; tuy nhiên, người nộp đơn không được cung cấp các mẫu như vậy trừ khi được FDA yêu cầu rõ ràng trong quá trình đánh giá đơn.

Phương pháp phân tích phụ gia trong thực phẩm

Nếu việc đảm bảo sử dụng an toàn một chất phụ gia phụ thuộc vào giới hạn áp dụng cho lượng chất (chất phụ gia, tạp chất liên quan hoặc sản phẩm phân hủy của chất đó) mà thực phẩm có thể chứa, thì cần cung cấp phương pháp có thể định lượng chất đó trong thực phẩm nhằm mục đích thực thi giới hạn này. Việc định lượng mức chất trong thực phẩm đòi hỏi phải có phương pháp phân tích thực tế có thể dễ dàng thực hiện bởi nhân viên được đào tạo phù hợp trong phòng thí nghiệm được trang bị đầy đủ. Phương pháp này phải cụ thể, chính xác, rõ ràng và đáng tin cậy. Tuy nhiên, phương pháp này không được quá phức tạp hoặc tinh vi đến mức chỉ có thể thực hiện được trong các phòng thí nghiệm có thiết bị chuyên dụng cao hoặc bởi nhân viên được đào tạo đặc biệt. Nếu thử nghiệm phân tích đã được ký hợp đồng, thì dữ liệu thô từ phòng thí nghiệm theo hợp đồng phải được cung cấp trong đơn kiến ​​nghị, cũng như các phương pháp của phòng thí nghiệm theo hợp đồng và dữ liệu xác nhận liên quan. Nếu phương pháp phân tích sẽ được đưa vào quy định bằng cách tham chiếu, thì 1 CFR 51.9(b)(2) nêu rõ rằng quy định phải xác định tiêu đề, ngày, phiên bản, tác giả, nhà xuất bản và số nhận dạng của phương pháp phân tích được đưa vào bằng cách tham chiếu. 

Sau đây là định dạng chung được đề xuất cho một phương pháp phân tích được chấp nhận.

• Giới thiệu.  Cần cung cấp tóm tắt ngắn gọn về phương pháp, bao gồm nguyên lý, phạm vi và hạn chế của phương pháp. Phần này cần mô tả các loại thực phẩm có thể áp dụng phương pháp, các chất có thể phát hiện được bằng phương pháp và các loại chất có thể gây trở ngại cho phương pháp.
• Vật liệu.  Ngoại trừ các mục phòng thí nghiệm thông thường, cần cung cấp mô tả chi tiết về thuốc thử (bao gồm các loại thuốc thử và quy trình pha chế bất kỳ thuốc thử nào), thiết bị, dụng cụ (bao gồm số hiệu mẫu), phần mềm máy tính, v.v. Cần lưu ý nơi có thể phù hợp với vật liệu hoặc thiết bị "tương tự" hoặc "tương đương".
• Chuẩn bị mẫu.   Cần cung cấp mô tả đầy đủ, rõ ràng, súc tích về việc chuẩn bị các mẫu thực phẩm có chứa chất phụ gia hoặc chất phân tích khác quan tâm theo định dạng từng bước. Các mẫu từ năm lô hoặc mẻ sản xuất khác nhau cần được chuẩn bị để phân tích theo bộ ba. Các mẫu trắng và mẫu đối chứng cũng cần được phân tích theo bộ ba.
• FDA có thể yêu cầu các mẫu chất phụ gia để xác minh phương pháp, nhưng các mẫu này chỉ được cung cấp khi có yêu cầu. Nếu được yêu cầu, FDA sẽ cung cấp hướng dẫn về loại và số lượng mẫu cần cung cấp cho các phân tích như vậy.
• Dung dịch chuẩn hoặc tham chiếu.   Các dung dịch chuẩn, bao gồm chất phụ gia hoặc bất kỳ chất phân tích nào khác được quan tâm, ở năm nồng độ khác nhau nằm trong khoảng nồng độ dự kiến ​​của chất trong chiết xuất thực phẩm thu được từ quá trình chuẩn bị mẫu, nên được chuẩn bị và phân tích ba lần. Ví dụ, nếu nồng độ chất phụ gia trong chiết xuất thực phẩm là 1,0 microgam/ml, các dung dịch chuẩn nên được chuẩn bị ở mức 0,25, 0,5, 1,0, 1,5 và 2,0 microgam/ml. Dữ liệu thu được từ quá trình phân tích các dung dịch này nên được sử dụng để xây dựng đường chuẩn hoặc đường chuẩn.
• Hiệu chuẩn và thiết lập thiết bị.   Cần cung cấp hướng dẫn hiệu chuẩn thiết bị, đưa mẫu vào và thực hiện phân tích theo từng bước chi tiết, bao gồm thiết lập thử nghiệm và các thông số vận hành hệ thống. Cần lưu ý mọi biện pháp phòng ngừa và hướng dẫn đặc biệt cần thiết để thực hiện phân tích thành công. Nếu có thể, cần cung cấp các kỹ thuật khắc phục sự cố.
• Giới hạn phát hiện và định lượng. ¹⁰  Giới hạn phát hiện là nồng độ thấp nhất của chất phân tích mà phương pháp phân tích có thể phát hiện một cách đáng tin cậy. Tốt nhất là xác định giới hạn phát hiện từ các phân tích ba lần của năm mẫu trắng (ví dụ, ma trận thực phẩm không có chất bổ sung). Tín hiệu trắng (tức là phản ứng của chất phân tích đối với mẫu trắng hoặc chiều rộng của đường cơ sở gần với đỉnh chất phân tích thực tế hoặc dự kiến) nên được đo và tín hiệu trung bình và độ lệch chuẩn cho mẫu trắng nên được tính toán. Giới hạn phát hiện là ba độ lệch chuẩn trên tín hiệu trắng trung bình. Đối với những trường hợp không khả thi để xác định giới hạn phát hiện bằng cách sử dụng mẫu trắng, giới hạn phát hiện nên được xác định từ nhiễu đỉnh-đỉnh được đo trên đường cơ sở gần với tín hiệu chất phân tích thực tế hoặc dự kiến.
• Vùng định lượng chất phân tích nên cao hơn giới hạn phát hiện. Giới hạn định lượng là mười độ lệch chuẩn trên tín hiệu trắng trung bình.
• Xác thực.   Quy trình xác thực thông thường bao gồm các nghiên cứu đột biến và phục hồi. Các mẫu được sử dụng cho các nghiên cứu này phải được tăng cường bằng nồng độ chất phân tích đã biết, tương tự như nồng độ sẽ tìm thấy trong thực phẩm có chứa chất phụ gia. Tỷ lệ phục hồi được định nghĩa là: {[a - b] / c} x 100%, trong đó "a" là mức chất phân tích được đo bằng phương pháp phân tích xác định trong mẫu được tăng cường, "b" là mức "nền" (tức là mức được đo xác định trong mẫu không được tăng cường) và "c" là lượng chất phân tích được thêm vào mẫu được tăng cường.
• Các thí nghiệm đột biến và phục hồi phải được thực hiện bằng cách sử dụng các mẫu bao gồm thực phẩm được pha chế với chất phụ gia. Các mẫu không được tăng cường ("nền") phải bao gồm thực phẩm được pha chế có chứa chất phụ gia. Các mẫu được tăng cường ("tăng cường") phải giống hệt với các mẫu "nền", nhưng được tăng cường ("tăng cường") bằng một lượng chất phân tích đã biết. Thông thường, các mẫu được "thêm" ở mức bằng một nửa, bằng và gấp đôi mức sử dụng phụ gia thông thường hoặc nồng độ chất phân tích (hoặc giới hạn phát hiện, nếu có). Phạm vi mức thêm phải đủ rộng để bao gồm hoặc bao quanh phạm vi tổng thể của mức sử dụng, cũng như bất kỳ dung sai theo quy định nào. Tất cả các mẫu phải được phân tích ba lần. Kết quả của các thí nghiệm thêm phải chứng minh được khả năng phục hồi từ 80 đến 110% đối với nồng độ chất phân tích trên 0,1 mg/kg và khả năng phục hồi từ 60 đến 110% đối với nồng độ dưới 0,1 mg/kg.
• Trong một số trường hợp, có thể cần phải xác nhận danh tính của chất phụ gia đang được phân tích bằng một kỹ thuật phân tích độc lập. FDA sẽ yêu cầu thông tin này trong những trường hợp đó.
• Độ chính xác và Xử lý dữ liệu theo thống kê.   Một cuộc thảo luận về xử lý dữ liệu theo thống kê nằm ngoài phạm vi của tài liệu này; do đó, cần tham khảo các văn bản phù hợp về vấn đề này. Tuy nhiên, một bản kiến ​​nghị nên bao gồm một cuộc thảo luận về các phương pháp thống kê được sử dụng để phân tích dữ liệu, bao gồm các kỹ thuật đặc biệt hoặc thông tin liên quan khác. Thông thường, độ chính xác phòng thí nghiệm tốt được chỉ ra bằng độ lệch chuẩn tương đối nhỏ hơn 10% đối với các giá trị phân tích trên 0,1 mg/kg và nhỏ hơn 20% đối với các giá trị phân tích dưới 0,1 mg/kg. Khi các giá trị phân tích nằm trên phạm vi mg/kg, độ chính xác thường được mong đợi là tốt hơn 10%.
• Báo cáo dữ liệu.  Cần nộp báo cáo phân tích cân bằng; cần đưa vào cả kết quả thuận lợi và không thuận lợi. Cần đưa vào dữ liệu thô đủ để đánh giá dữ liệu độc lập; dữ liệu thô có thể bao gồm bản sao ghi chép của thiết bị, trang sổ tay, bản in máy tính, v.v. Ngoài ra, cần cung cấp các phép tính mẫu để xây dựng đường cong hiệu chuẩn và để xác định lượng chất phân tích trong các mẫu thực phẩm dựa trên dữ liệu phân tích thô.

Ước tính lượng tiêu thụ

Là một phần của quá trình kiến ​​nghị về quy định đối với phụ gia thực phẩm, lượng phụ gia mà người tiêu dùng hấp thụ và các sản phẩm phụ của nó, phát sinh từ việc ăn thực phẩm có chứa phụ gia, phải được ước tính. Ước tính này, được gọi là lượng hấp thụ hàng ngày ước tính (EDI), nhằm mục đích thể hiện lượng hấp thụ mãn tính (tức là lượng hấp thụ trung bình hàng ngày trong suốt cuộc đời) của phụ gia thực phẩm. EDI thường được tính cho người tiêu dùng "trung bình" và người tiêu dùng "cao". Cơ quan coi người tiêu dùng "cao" là người thuộc nhóm dân số tiêu thụ thường xuyên một lượng lớn hơn một loại thực phẩm cụ thể so với người tiêu dùng "trung bình". Đối với mục đích ước tính, nhóm dân số "cao" thường được biểu thị bằng những người tiêu dùng một loại thực phẩm nhất định ở phần trăm ^thứ 90 .

OFAS sẽ tính toán EDI cho phụ gia thực phẩm dựa trên các thông tin sau đây do người nộp đơn cung cấp:

• Các loại thực phẩm cụ thể có thể sử dụng chất phụ gia.
• Mức độ sử dụng thông thường và tối đa của chất phụ gia trong mỗi loại thực phẩm.
• Bản sắc của các nhóm dân số có thể bị ảnh hưởng cụ thể bởi việc sử dụng chất phụ gia (ví dụ: chất phụ gia sẽ được sử dụng trong sữa công thức dành cho trẻ sơ sinh hoặc thực phẩm ít calo).
• Bất kỳ sự gia tăng dự kiến ​​nào về mức tiêu thụ từ việc sử dụng theo đơn kiến ​​nghị, nếu đơn kiến ​​nghị liên quan đến việc sử dụng mới hoặc mức sử dụng tăng lên của một chất phụ gia thực phẩm được quy định trong quy định hiện hành.
• Bất kỳ sự gia tăng dự kiến ​​nào về mức tiêu thụ từ việc sử dụng theo đơn yêu cầu, nếu phụ gia thực phẩm cũng là vật liệu tự nhiên. Nồng độ phụ gia tự nhiên có trong thực phẩm và ước tính mức tiêu thụ thực phẩm phải được cung cấp.

Thông thường, OFAS đưa ra một số giả định cơ bản khi tính toán ước tính lượng tiêu thụ cho một chất phụ gia thực phẩm. Những giả định này thường dẫn đến ước tính thận trọng về lượng tiêu thụ. Đầu tiên, OFAS giả định rằng chất phụ gia được sử dụng ở mức tối đa được yêu cầu. Thứ hai, OFAS giả định rằng chất phụ gia được sử dụng trong tất cả các loại thực phẩm dự định được pha chế bằng chất phụ gia đó.

Tuy nhiên, tùy thuộc vào dữ liệu có sẵn và mục đích sử dụng phụ gia thực phẩm, OFAS có thể xem xét các phương pháp tiếp cận thay thế khi tính toán EDI, ví dụ, sử dụng mức sử dụng thông thường của phụ gia hoặc xem xét thị phần của thực phẩm được tạo thành từ phụ gia. Nếu người nộp đơn muốn sử dụng phương pháp tiếp cận thay thế khi tính toán EDI, cơ sở để áp dụng phương pháp tiếp cận này phải được mô tả đầy đủ, cùng với tài liệu hỗ trợ, trong đơn.

Có thể tìm thấy thảo luận kỹ lưỡng hơn về cách tiếp cận của OFAS để ước tính lượng tiêu thụ của người tiêu dùng ở nơi khác. ¹¹

Mặc dù OFAS sẽ xác định EDI cho một chất phụ gia thực phẩm, người nộp đơn được khuyến khích cung cấp phép tính EDI của riêng họ trong đơn. Nếu người nộp đơn chọn tính toán EDI, người nộp đơn nên tham khảo tài liệu tham chiếu ở trên ¹¹ để biết thông tin về dữ liệu tiêu thụ thực phẩm. Người nộp đơn nên cung cấp, tối thiểu, một EDI trung bình (để đại diện cho người tiêu dùng "trung bình") và EDI ở phần trăm thứ 90 (để đại diện cho người tiêu dùng "cao"), giả sử mức sử dụng tối đa của chất phụ gia thực phẩm trong tất cả các loại thực phẩm dự định được pha chế bằng chất phụ gia đó. Các cách tiếp cận thay thế để tính toán EDI cũng có thể phù hợp. Tuy nhiên, EDI phải dựa trên các kịch bản tiêu thụ hợp lý được phép theo quy định được nộp đơn; nó không nên chỉ dựa trên các kế hoạch tiếp thị hiện tại của người nộp đơn.

Trong một số trường hợp, thông tin về mức tiêu thụ và sử dụng thực phẩm cần thiết để ước tính lượng hấp thụ không đầy đủ hoặc không có sẵn. Có thể nảy sinh khó khăn trong việc ước tính lượng hấp thụ khi thói quen ăn uống hiện tại không thể được ngoại suy một cách đáng tin cậy để dự đoán lượng hấp thụ có thể có của chất mới. Trong những trường hợp này, có thể cần phải đưa ra các cách tiếp cận mới để ước tính lượng hấp thụ, ví dụ, trong lĩnh vực phụ gia thực phẩm có thể trở thành thành phần đa lượng (ví dụ, chất thay thế chất béo) trong chế độ ăn. Người nộp đơn có thể muốn xem xét hướng dẫn khác ¹¹ và tham khảo ý kiến ​​của OFAS để thống nhất về cách tiếp cận phù hợp. 

Thông tin bổ sung và yêu cầu 

Những khuyến nghị này không đề cập đến các yêu cầu về hành chính, độc chất, vi sinh, dinh dưỡng, đánh giá môi trường hoặc dán nhãn mà người nộp đơn phải đáp ứng. Thông tin về những yêu cầu này hoặc các yêu cầu khác, cũng như các câu hỏi cụ thể liên quan đến đơn xin phụ gia thực phẩm, có thể được lấy bằng cách liên hệ với Văn phòng An toàn Phụ gia Thực phẩm, 5001 Campus Drive, College Park, MD 20740-3835 hoặc tại Tài liệu Hướng dẫn Thực phẩm và Mỹ phẩm .

1. Hướng dẫn này được biên soạn bởi Ban Xem xét đơn thỉnh cầu thuộc Văn phòng An toàn phụ gia thực phẩm, Trung tâm An toàn thực phẩm và Dinh dưỡng ứng dụng (CFSAN) thuộc Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ.

2. Một loại phụ gia thực phẩm không phù hợp với bất kỳ loại phụ gia thực phẩm trực tiếp hoặc gián tiếp nào, được gọi là phụ gia thực phẩm trực tiếp thứ cấp, được mã hóa trong 21 CFR Phần 173. Đây là những phụ gia thực phẩm có chức năng cần thiết trong quá trình sản xuất hoặc chế biến thực phẩm và thông thường không được mong đợi sẽ có trong sản phẩm cuối cùng; mặc dù chất cặn có thể chuyển sang sản phẩm cuối cùng, nhưng những chất cặn này không được mong đợi sẽ thể hiện bất kỳ tác dụng kỹ thuật nào trong thực phẩm. Ví dụ về phụ gia trực tiếp thứ cấp bao gồm tác nhân cố định enzyme, nhựa trao đổi ion và các chất hỗ trợ chế biến khác. Nhu cầu dữ liệu hóa học và công nghệ để đánh giá các đơn xin cấp phụ gia trực tiếp thứ cấp thay đổi tùy theo mục đích sử dụng phụ gia được đề xuất. Thông tin liên quan đến việc gửi dữ liệu cho phụ gia trực tiếp thứ cấp có thể được yêu cầu từ Văn phòng An toàn Phụ gia Thực phẩm, 5001 Campus Drive, College Park, MD 20740-3835.

3. Các mặt hàng được sử dụng tiếp xúc với thực phẩm và các chất được sử dụng để sản xuất chúng, bao gồm cả thiết bị chế biến, là phụ gia thực phẩm gián tiếp (chất tiếp xúc thực phẩm (FCS)) nếu chúng hoặc các thành phần của chúng vô tình trở thành một thành phần của thực phẩm thông qua tiếp xúc trực tiếp. Các chất phụ gia gián tiếp được mã hóa trong 21 CFR Phần 174-178. Mục 309 của Đạo luật Hiện đại hóa Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm năm 1997 (FDAMA) đã sửa đổi mục 409 của Đạo luật để thiết lập thông báo tiếp xúc thực phẩm (FCN) là phương tiện chính mà FDA đánh giá các chất phụ gia thực phẩm là FCS. Có thể tìm thấy thêm thông tin về quy trình FCN tại các trang web sau:  Chuẩn bị Thông báo tiếp xúc thực phẩm: Thông báo hành chính và chuẩn bị thông báo tiếp xúc thực phẩm và Đơn thỉnh cầu phụ gia thực phẩm cho các chất tiếp xúc thực phẩm: Khuyến nghị về hóa học . Việc phát triển chương trình thông báo không loại trừ việc nộp đơn thỉnh cầu phụ gia thực phẩm gián tiếp. Các tình huống yêu cầu nộp đơn xin cấp phụ gia thực phẩm cho FCS được nêu trong hướng dẫn hành chính của OFAS về việc chuẩn bị thông báo tiếp xúc với thực phẩm, có thể tìm thấy tại: Chuẩn bị thông báo tiếp xúc với thực phẩm: Hành chính .

4. Xem 21 CFR Phần 179 .

5. CFR bao gồm hai phần quy định về các chất là GRAS. Phần đầu tiên, 21 CFR Phần 182 , liệt kê các chất được sử dụng phổ biến trước khi có sửa đổi năm 1958 đối với Đạo luật Thực phẩm, Dược phẩm và Mỹ phẩm Liên bang. Phần thứ hai, 21 CFR Phần 184 , bao gồm các chất đã được Cơ quan xác nhận là GRAS kể từ Chỉ thị của Tổng thống năm 1969. Chỉ thị này yêu cầu Cơ quan phải tiến hành đánh giá an toàn về tình trạng của tất cả các thành phần có trong danh sách GRAS, với mục đích xác nhận việc sử dụng chúng là GRAS, xác định rằng chúng đã phải chịu lệnh trừng phạt trước đó hoặc kết luận rằng chúng nên được quản lý như phụ gia thực phẩm.

Từ năm 1997, FDA đã triển khai chương trình Thông báo GRAS (Quy định đề xuất: 62 FR 18937 ), đây là một quy trình tự nguyện cho phép người thông báo thông báo cho FDA về quyết định của mình rằng một cách sử dụng cụ thể của một chất là GRAS. Chương trình cho phép người thông báo gửi tóm tắt về cơ sở của họ cho quyết định GRAS và đồng thời, tạo cho FDA cơ hội nêu ra các câu hỏi hoặc mối quan tâm liên quan đến cơ sở cho quyết định đó. Có thể tìm thấy thông tin bổ sung về chương trình thông báo GRAS tại: Chương trình thông báo GRAS . Cơ quan này đang xây dựng quy định cuối cùng cho các Chất được công nhận chung là an toàn ( Số hồ sơ 97N-0103 ).

6. Hướng dẫn nộp dữ liệu hóa học và công nghệ về phụ gia màu cho thực phẩm, thuốc, mỹ phẩm. 

7. Hướng dẫn về việc yêu cầu thông tin và/hoặc hồ sơ từ FDA thông qua Đạo luật Tự do Thông tin (FOIA) có thể được tìm thấy tại Sổ tay yêu cầu thông tin và hồ sơ từ FDA .

8. Các thông số kỹ thuật chỉ đóng vai trò là tiêu chuẩn tối thiểu để xác định rằng một chất dùng trong thực phẩm là "thực phẩm". Để một chất phụ gia thực phẩm được coi là thực phẩm, nó cũng phải được sản xuất, đóng gói, lưu trữ và vận chuyển trong điều kiện vệ sinh ngăn ngừa, ví dụ, ô nhiễm, hình thành các sản phẩm phân hủy không mong muốn và dán nhãn sai. Các biện pháp kiểm soát hoặc hệ thống để tránh các vấn đề như vậy phải được các nhà sản xuất, chế biến, đóng gói và phân phối thiết lập trong suốt quá trình hoạt động của họ. Các thông lệ này, kết hợp với việc tuân thủ các thông số kỹ thuật về danh tính và độ tinh khiết cấu thành "thực hành sản xuất tốt" hoặc GMP. Có thể tìm hiểu thêm về GMP trong Bộ luật Hóa chất Thực phẩm (FCC).

9. Các bản sao của FCC có sẵn tại Công ước Dược điển Hoa Kỳ, 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852; http://www.usp.orgTuyên bố miễn trừ liên kết ngoài; 1-800-227-8772.

10. Hướng dẫn thu thập dữ liệu và đánh giá chất lượng dữ liệu trong hóa học môi trường (1980) Anal. Chem. 52:2242-2249 và (1983) Anal. Chem. 55:2210-2218.

11. Bạn có thể tìm thấy thảo luận về một số phương pháp mà FDA có thể sử dụng để ước tính lượng phụ gia thực phẩm hấp thụ trong tài liệu có tiêu đề " Ước tính lượng chất hấp thụ trong thực phẩm ".